[바른의료연구소 보도자료] 이대목동병원 사건과 관련한 질병관리본부 역학조사에 대한 반론 [2]

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바른의료연구소(이하 본 연구소)는 지난 5월 2일 '이대목동병원 사건과 관련한 질병관리본부 역학조사에 대한 반론'의 제1편으로 '신생아에게 투여된 지질영양제는 정말 시트로박터 균에 의해 오염되었을까'라는 제목의 보도자료를 발표하였다. 이 보도자료에서 본 연구소는 경찰의 발표와 달리 사망환아 3명이 아니라 단 1명의 수액세트에서 시트로박터 프룬디균이 검출되었고, 이 한 검체(지질영양제)조차도 의료폐기물통에서 수거된 것으로 사후 오염가능성이 매우 크다고 하였다. 따라서 지질영양제가 시트로박터 프룬디균에 오염되어 4명의 환아를 사망에 이르게 했다는 질병관리본부(이하 질본)의 역학조사 결과는 결코 신뢰할 수 없음을 주장한 바 있다. 

본 연구소는 질본이 지난 4월 25일 보도자료와 함께 외부에 공개한 '이대목동병원 신생아 사망 역학조사 결과보고서'(이하 질본 보고서)를 분석한 결과, ▲ (감염원) 지질영양제 투여와 환아 사망 간에 역학적 인과성이 있고, ▲ (감염경로) 주사제 준비 단계에서 지질영양제가 시트로박터 프룬디 균에 오염되었을 가능성이 있다는 역학조사 결과를 심도 있게 검토한 바, 그 결과에 타당성과 객관성이 결여되었음을 확인하였다.

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1. (감염원) 지질영양제와 환아 사망 간 역학적 인과성이 입증되었을까?
질본의 역학조사 결과보고서는 지질영양제를 투여받은 환아와 사망 위험 간 역학적 인과성이 있다는 내용을 유독 강조하고 있다. 질본이 3월 2일 경찰청에 통보한 감염경로 역학조사 결과에서는 주사제 준비 단계에서의 오염이 역학적 개연성이 있다고 밝혔으나, 이 역학적 개연성 개연성만으로는 이대목동병원 신생아중환자실 의료진들을 업무상 과실치사 혐의로 처벌할 수 없음을 깨달았기 때문으로 보인다. 그러나 질본은 역학적 인과성 입증을 위해 무려 53년 전에 발표된 Bradford Hill(이하 힐)의 기준을 무리하게 적용함으로써 오히려 인과성이 더욱 없음을 인정하는 결과를 초래하였다.

1) Bradford Hill의 기준으로 역학적 인과성을 입증할 수 없다.
질본은 국립과학수사연구원의 부검결과에 따라 신생아의 사망원인을 시트로박터 프룬디 감염에 의한 패혈증으로 판단하고, 어떤 원인에 의해 패혈증이 발생했는지를 확인하기 위해 Bradford Hill(이하 힐)의 기준에 입각하여 감염원을 판단하였다고 한다.

영국의 Bradford Hill 교수는 1965년 한 논문에서 원인적 연관성과 비원인적 연관성을 판별할 때 고려할 수 있는 9개의 기준을 제시하였다. 연관성의 강도(strength), 일관성(consistency), 특이성(specificity), 시간적 속발성(temporality), 양-반응관계(biological gradient), 개연성(plausibility), 기존 지식과의 일치성(coherence), 실험적 근거(experimental evidence), 그리고 유사성(analogy) 등이 그것이다. 질본은 힐의 기준을 적용한 결과 15일 투여된 지질영양제(스모프리피드, Smoflipid)는 힐의 기준을 충족하여, 이로 인한 감염을 판단할 수 있다고 하였다.

그러나 Hill 교수가 제시한 기준은 50여 년이 흐른 지금 많은 비판을 받고 있다. 예를 들어, 첫 번째 기준인 “연관성의 강도”는 흡연과 폐암 발생의 경우처럼 강한 연관성이 약한 연관성보다 원인일 가능성이 높다는 것이다. 그러나 연관성이 아주 약해도 인과성이 인정되기도 하고, 강한 연관성임에도 인과성이 불인정되는 경우가 있다. 흡연과 관상동맥질환 간의 연관성은 매우 약하다. 만약 힐의 기준을 적용한다면 인과성이 없다고 해야 할 것이나, 이 둘 간에는 인과성이 확실히 입증되었다. 따라서 최근에는 연관성의 강도를 인과성 판단의 기준으로 고려하지 않는다. 아래 표를 보면, 힐 기준의 문제점을 잘 알 수 있다. 힐의 9개 기준 중 지금까지 인정되는 것은 시간적 속발성 밖에 없다.

Hill 교수 자신도 해당 논문에서 "아홉 가지 기준 중 어떤 것도 원인과 결과 가설을 찬성하거나 반대할만한 확실한 증거를 제시할 수 없고, 그 어떤 기준도 필수불가결한 것이 될 수 없다"고 밝혔다. 역학전문가들은 힐의 기준을 인과성을 탐색해나가는 지침(guide)으로 사용해야지, 인과성에 대한 확정적인 결론을 내는 데 사용하지 말도록 권고하고 있다. 그러나 질본은 힐의 기준을 역학적 인과성 증명의 보편적인 기준으로 역학자들이 널리 사용하고 있다며, 이 기준을 충족하면 인과성이 입증되는 것처럼 포장하였다. 하지만 이는 사실을 호도한 것이다.

2) 힐의 기준도 충족하지 못해 역학적 인과성 입증에 실패
물론 지금도 힐의 기준을 적용하는 경우도 있지만, 힐의 기준은 흡연과 폐암 발생, 벤젠 노출과 백혈병 발생의 경우처럼 특정 원인과 결과의 인과성을 입증하는 목적으로 활용되어야 한다. 이를 위해서는 원인과 결과의 연관성에 대한 수많은 역학연구 및 실험연구(무작위 대조 이중맹검 임상시험, 동물실험 등) 자료가 축적되는 것이 선행되어야 한다. 하나의 연구나 역학조사로 인과성을 판단할 수는 없기 때문이다.

그러나 질본은 엉뚱하게도 하나의 역학조사에서 인과성 판단을 위해 힐의 기준을 적용하였다. 질본은 이대목동병원 사건에서 여러 감염원 중 가장 유력한 노출(투약)과 질병(생체징후) 사망과의 연관성을 찾아내고, 그 감염원과 사망 간의 인과성을 입증하는데 이용한 것이다. 그런데 질본은 힐의 기준조차도 일정한 기준이나 원칙 없이 임의적으로 충족 여부를 판단하고 있다.

① 연관성의 강도 : 충족 → 충족 못함

질본은 12.15일에 투여된 지질영양제, 12.15일 투여된 완전비경구영양제(TPN), 12.15일과 16일에 투여된 50% 덱스트로오스 투여군이 각각 비투여군보다 18.0배, 14.1배, 14.1배 사망 위험이 높아 통계적으로 유의한 강한 연관성이 인정된다고 하였다. 그러나 질본의 이러한 분석은 다음과 같은 문제가 있다.

첫째, 연관성의 강도를 조사한 대상을 의약품에 한정하였다. 질본은 지질영양제, TPN, 수액제제, 항생제 등 신생아 중환자실 환아 16명에게 투약된 의약품에 대해서만 조사한 것이다. 중심정맥관 삽관 및 기간, 괴사성 장염 여부, 로타바이러스 감염 여부, 출생체중, 기저 질환의 유무 및 중증도, 입원일수 등 신생아 사망에 영향을 미칠 수 있는 다른 위험요인들은 전혀 분석하지 않았다. 이는 지질영양제가 신생아 사망의 감염원이란 점을 기정 사실로 하고 억지로 끼워 맞추고 있음을 잘 보여준다.

둘째, 질본은 각 약제의 투약군, 비투약군으로 나누어 사망과의 연관성을 조사하였다. 그러나 환아 사망의 위험요인을 알아내려면 사망군과 생존군으로 나누어 분석하는 환자-대조군 연구를 시행해야 한다. 따라서, 연관성의 강도는 질본의 “충족” 의견과 달리 “총족 못함”이 맞다.

② 일관성 : 충족 → 충족 못함
질본은 4편의 외국논문을 제시하며 미숙아에게 중심정맥관 주사를 통한 영양제 투여는 기회 감염의 위험을 높이는 것으로 여러 국가 및 학자들이 시행한 연구에서 일관되게 연관성이 보고되고 있다고 하였다. 그러나 질본이 제시한 논문을 보니 전혀 그렇지 않았다.

첫 3편의 논문은 지질영양제, TPN, 포도당 수액 표본에 세균을 접종하여 균 성장 양상을 비교한 실험실 연구논문이다. 3번째 논문은 포도당 수액만을 대상으로 하였다. 배양검사에 사용한 균종도 첫 2편의 논문에서는 지질영양제에서 잘 자란다고 알려진 균(S. aureus, E. coli, P. aeruginosa, C. albicans)으로 실험하였고, 3번째 논문에서는 Klebsielleae류 세균을 이용하였다. 4번 째 논문에서는 2곳의 신생아중환자실에 입원한 체중 1500g 미만의 신생아에서 발생한 응고효소음성 포도상구균 균혈증(이하 CONS) 환아군과 균혈증에 걸리지 않은 신생아군을 대상으로 환자대조군 연구를 시행하였고, 그 결과 CONS 균혈증의 주요 결정 인자로 정맥 지질영양제 투여, 경피적 중심정맥관 사용이 확인되었다고 한다. 그러나 시트로박터 프룬디균과는 달리 응고효소음성 포도상구균은 신생아의 피부에서 흔히 발견되는 세균으로서 중심정맥관 삽관 시 체내에 침입하기 쉽다.

질본이 지질영양제와 신생아 사망 간에 일관성을 주장하려면, 이대목동병원 사건과 유사한 집단감염 사건에서 사망원인이 시트로박터 프룬디균에 의한 패혈증일 때, 지질영양제가 패혈증의 감염원이라는 결과가 나온 논문을 제시했어야 한다. 최소한 이와 유사한 실험실 논문이라도 제시했어야 한다. 그러나 이와 같은 논문은 단 한편도 제시하지 못했다. 따라서 일관성 기준을 전혀 충족하지 못했다. 

③ 특이성 : 충족 → 충족 못함
질본은 '국립과학수사연구원 부검결과 사망한 4명 환아 모두 패혈증 외 합당한 사인이 설명되지 않는 공통성이 있다. 또한, 본 감염은 접촉 등을 통한 일반적 병원감염 유행과는 매우 다른, 단기간 내 발병, 사망이 관찰되는 등 접촉으로 인한 감염 외 다른 감염원이 보다 의심될 수 있는 특이성이 있다'고 하며 특이성 기준을 충족한다고 하였다.

특이성 기준은 장기간 석면 노출이 폐 석면증을 일으키듯이 하나의 원인이 하나의 질병을 일으킨다는 의미이다. 이 사건에서 지질영양제가 시트로박터 프룬디 패혈증만을 일으킨다면 특이성 기준을 충족한다고 볼 수 있지만, 단순히 접촉 감염이 아닌 다른 감염원이 보다 의심된다는 근거만으로는 특이성 기준을 전혀 충족시킬 수 없다.

④ 시간적 속발성 : 충족 → 충족 못함
질본은 '사망한 4명의 환아는 모두 15일 TPN, SMOF lipid를 교체 투약 한 후 발생하였으며, 모두가 매우 근접한 시간 내에 의미 있는 생체징후 변화를 보였으며, 가까운 시간차를 두고 사망하였다.'며, 시간적 속발성 기준을 충족한다고 하였다. 그러나 15일 오후 5시경 스모프리피드를 교체하기 이전에 이미 2명의 환아에서 복부 팽만과 산소 포화도 저하가 나타났다. 즉, 지질영양제 투여 전에 2명의 환아에서 생체징후 변화가 있었으므로 시간적 속발성도 충족하지 못한다는 것이다. 

⑤ 양-반응관계 : 일부 충족 → 충족 못함
질본은 '노출과 사망 간 관계에서 더 많은 양에 노출될수록 발병시간이 빠르거나 심각한 증상을 보이는 등의 명확한 양-반응 관계 확인은 불가능하다. 다만 주사 준비단계에서 동일 오염원에 의한 동일 수준의 오염이 있다면, 시간적으로 밀집된 발병과 사망이 설명될 수 있다'며, 양-반응관계 기준을 일부 충족한다고 하였다.

그러나 위 표에서 보듯이, 스모프리피드 주입량이 4.8cc(P1)와 25.7cc(P2)로 5배 차이가 남에도 투여 후 사망까지의 소요시간이 거의 차이가 없고, 주입량이 32cc로 제일 많은 P3 환아는 9.5cc에 불과한 P4 환아보다 투여 후 사망까지 소요시간이 더 길었다. 무엇보다 9.6cc를 투여받은 S8 환아는 생존하였다. 이를 보면 양-반응관계는 충족하지 못한 것이다.

⑥ 실험적 근거 : 충족 → 충족 못함
  

힐 교수가 제시한 실험적 근거는 실험적 조작으로부터 얻어진 증거, 특히 노출 중재(intervention)나 노출 중단 이후에 질병발생 위험이 감소한다는 역학연구들은 인과성 추론의 강력한 지지로 이끌 수 있다고 하였다. 그런데 질본은 노출 중재나 중단이 아닌, 단순히 한 사건의 역학조사에서 얻어진 결과로 실험적 근거 기준을 충족한다고 한 것이다.

질본은 연관성의 강도 기준에서 4개의 수액제제가 신생아 사망위험과 유의한 연관성이 있다고 했는데, 실험적 기준에서는 현장역학조사에서 수거한 검체의 시트로박터 프룬디 균 검출 여부, 사후 오염가능성 여부에 따라 4개의 수액제제 중 지질영양제만을 유일하게 의미있는 양성검체로 판단하였다. 그러나 이는 국민들을 눈속임하는 것이다.

아래 표에서 보듯이, 질본은 4명에게 투여된 15일 50% 덱스트로오스 중 단 하나의 검체에서 균이 검출되었으나 오염가능성이 있다는 이유로 감염원 후보에서 제외시켰다. 그러나 한 검체의 사후 오염가능성만으로 해당 검체의 사전 오염가능성을 배제하는 것은 대단히 비논리적인 결정이다. 더구나 검체가 없어 검사를 할 수 없는 나머지 3개의 검체에서 균이 검출될 가능성도 있다. 이는 단 하나의 검체에서, 그것도 사후 오염가능성이 많은 15일 투여 지질영양제에 대해 사후 오염가능성을 원천 배제한 것과는 아주 대조적이다. 

또한 질본은 시트로박터 프룬디균을 스모프리피드에 접종하여 증식속도를 분석한 결과, 대조군으로 사용하는 미생물 증균배지보다 빠르게 증식하여 단기간 내 대량 증식 가능성이 확인되었다고 하였다. 그러나 실험적 근거 기준을 충족하려면, 앞서 언급한 대로 원인이 되는 요인(지질영양제)의 노출 중재 또는 중단으로 시트로박터 프룬디균에 의한 패혈증 발생위험이 감소한다는 실험결과도 함께 제시했어야 한다.

나머지 힐의 기준(개연성, 기존지식과의 일치성, 유사성) 역시 힐의 기준을 모두 충족하지 못하고 있다. 질본은 9개의 힐 기준 중 양-반응 관계만 일부 충족이고, 나머지 8개 기준은 모두 충족한다고 했으나, 본 연구소의 분석 결과 단 한 개의 기준에도 충족하지 못하였다. 따라서 본 연구소는 질본이 지질영양제가 환아 사망의 감염원이라는 인과성을 입증하는데 실패했다고 본다.

2. 너무나도 빈약한 감염경로 추정의 근거
질본은 해당 지질영양주사제의 오염 가능한 경로인 ① 원제품의 오염, ② 주사제 투여단계 오염, ③ 주사제 준비단계에서의 오염 중 세 번째 가능성이 높다고 판단하였다. 그러나 이러한 추정의 근거가 대단히 빈약하다. 

질본은 지질영양제 원제품이 이미 폐기된 상태라 오염 여부를 검사할 수 없었다. 그러자 질본은 원제품 대신에 병원 보존 미개봉 제품(TPN 제조약품, Lipid 등)과 지난 1년 동안 이대목동병원에 납품된 제품번호에 해당하는 지질영양제를 대상으로 배양검사를 시행하였다. 그 결과 모든 제품에서 음성으로 나오자 원제품 오염은 감염경로에서 배제할 수 있다고 하였다. 그러나 미개봉 제품에서 균이 음성이라 하여 원제품이 오염되지 않았다고 단정할 수는 없다. 왜냐하면 납품ㆍ보관ㆍ운반 도중에 원제품이 훼손되어 오염될 수도 있기 때문이다.

질본은 주사제 준비단계에서 오염 가능성의 근거로 '신생아 중환자실 내 환경검체 중 지질영양제 분주를 준비하는 장소인 주사준비실에서 시트로박터 균이 검출되었고, 원제품에 대한 오염 가능성을 배제하고 투여단계에서의 오염 가능성이 낮음을 고려할 때, 지질영양제를 동시에 소분하는 주사제 준비 단계에서 오염되었을 가능성이 있다'고 하였다. 그러나 질본은 이미 보고서에서 싱크대가 균에 오염된 시점과 환아 사망 사이에 시간적인 선후관계를 입증할 수 없다고 밝혔다. 그럼에도 불구하고, 질본은 '싱크대 바로 옆의 공간에서 스모프리피드 용기를 걸고 소분(주사실린지에 나누어 준비)'이라고 하여, 마치 싱크대 오염이 선행된 것처럼 주장하고 있다. 이는 질본 스스로 준비단계에서의 오염 가능성의 근거가 없음을 인정한 것이다.

또한 질본은 '주사제 준비과정에 대한 녹화기록 또는 각 준비단계의 오염여부 검사 등 기타의 과학적 증명자료가 없는 한, 주사제 준비단계 중 어느 과정에서 오염이 발생하였는지는 확인할 수 없다.'고 하였다. 이처럼 과학적 증명자료가 없다고 하면서도 주사제 준비과정에서 분명히 오염이 발생한 것으로 주장하는 것은 전혀 과학적이지 않다.

3. 지질영양제의 균 오염이 환아 사망의 원인이 아니라는 증거
지질영양제는 수액라인을 거쳐 중심정맥관을 통해 혈액 내로 공급된다. 만약 지질영양제가 균에 오염되었다면, 체내 정맥혈관에 거치된 중심정맥관의 끝부분(tip)에서는 시트로박터 프룬디균이 검출되어야 한다. 그러나 질본은 4개의 중심정맥관 끝부분의 배양검사에서 양성으로 나온 P3 검체에 대해 외부 오염에 의한 가능성을 배제할 수 없어 증거로 채택할 수 없다고 했고, 나머지 3개의 중심정맥관 끝부분에서는 균이 검출되지 않았다. 이는 지질영양제의 균 오염에 의한 패혈증이 환아 사망의 근본 원인이라는 질본과 경찰, 검찰의 주장에 근거가 없음을 강력히 시사하는 증거이다.

한편, 4명의 환아 중 3명의 중심정맥관이 삽입된 피부에서 시트로박터 프룬디 균이 검출되었다. 만약 균 양성이 사후 오염이 아니라면 중심정맥관 외부면을 통해 시트로박터 균이 체내로 침입하여 패혈증을 일으켰을 가능성도 고려해야 한다.

4. 소결론
지질영양제 소분과정에서 시트로박터 프룬디균이 오염되었고, 이로 인한 패혈증이 환아들의 사망원인이라는 것을 증명하기 위해 질본은 이미 한물간 힐의 기준을 무리하게 적용하였으나, 결국 역학적 인과성 입증에 실패하였다. 주사제 준비 단계에서 시트로박터 프룬디 균이 오염되었다는 주장의 근거조차도 빈약하기 그지 없다. 이는 모두 질본이 객관적인 입장에서 가능성 있는 다양한 원인들을 과학적으로 분석하지 않았기 때문에 벌어진 일이다.

이에 본 연구소는 지질영양제의 준비단계에서 의료진의 감염관리 지침의 위반으로 시트로박터 프룬디 균에 오염되어 환아들이 패혈증으로 사망했다는 경찰과 검찰, 질본의 주장의 역학적 근거가 대단히 빈약하다는 결론을 내리고자 한다.

본 연구소는 이 사건의 발생원인이 명확히 규명되지 않으면 제2, 제3의 이대목동 사건이 재발될 것을 상당히 우려하고 있다. 향후에도 질본의 역학조사 결과 보고서의 문제점을 지속적으로 제기할 계획이다.

2018년 5월 7일

바른의료연구소